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疫苗研發
一、疫苗分類
疫苗是指抗原主動免疫人體后，刺激機體免疫系統產生針對抗原的特異性免疫應答的一類療法的統稱。疫苗有多種不同分類方法：根據疫苗的用途，可分為預防性疫苗和治療性疫苗；根據抗原種類，可分為微生物抗原疫苗（如病毒疫苗）和腫瘤抗原疫苗；根據疫苗組分，又可分為滅活疫苗、減毒活疫苗、重組蛋白疫苗等傳統疫苗以及DNA疫苗、mRNA疫苗、病毒載體疫苗等新型疫苗。相較于傳統疫苗，核酸類疫苗（包括DNA與mRNA疫苗）和病毒載體疫苗能更有效地激活機體的細胞免疫應答，有更廣闊的應用前景。與此同時，脂質納米顆粒（LNP）等藥物遞送系統的技術升級為核酸疫苗的開發提供了巨大的助力，而COVID-19的全球爆發流行又加速了整個疫苗行業的發展。
二、COVID-19抗原疫苗研發進展
COVID-19的病原SARS-CoV-2是冠狀病毒的一種，從2019年發現COVID-19病毒至今，全球已有超過2億人確診。同時，COVID-19疫苗全球已有十余種獲批，60余種進入臨床試驗，在研疫苗數量已超過200種。已獲批的疫苗有國藥、科興、康泰的滅活疫苗，智飛生物、Novavax的重組蛋白疫苗，輝瑞、莫德納的mRNA疫苗，以及康希諾、阿斯利康、強生的重組腺病毒疫苗等。截止2020年10月，全球在研COVID-19疫苗的種類分布及數量見圖1。
三、病毒類腫瘤抗原疫苗研發進展
人類乳頭瘤病毒（HPV）、Epstein-Barr 病毒（EBV）、乙型肝炎病毒（HBV）等病毒與致癌性高度相關。高危型HPV感染是引起宮頸上皮肉瘤樣病變和宮頸鱗癌的主要原因，幾乎所有的宮頸癌患者均可檢出HPV陽性，其中HPV16、18型感染率最高，約占到70%。預防性HPV疫苗主要通過誘導產生血清中和抗體來抵抗病毒感染，最早Merck公司生產的Gardasil?率先于2006年獲批，目前已有多個預防性疫苗獲批上市；而治療性HPV疫苗必須誘導機體產生有效的細胞免疫，通過CD8+T細胞對感染HPV的宮頸上皮細胞進行殺傷實現消除腫瘤的作用，尚無疫苗獲批。HPV E6和E7蛋白與致癌性高度相關，是治療性HPV疫苗的理想靶點。目前，針對E6、E7的核酸疫苗、病毒載體疫苗、細菌載體疫苗、多肽或蛋白疫苗等新型疫苗都已進入臨床試驗，其中細菌載體疫苗ADXS11- 001以及DNA疫苗VGX-3100已進入三期臨床試驗。EBV是人類發現的第一個致癌性病毒，其感染常見于Burkitt淋巴瘤、彌漫大B淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌等惡性腫瘤。EBV的膜抗原gp350/220、EBNA1 、LMP2作為疫苗靶點已有相關臨床試驗研究，疫苗種類主要包括核酸疫苗、重組腺病毒疫苗、DC疫苗等。
人類免疫缺陷病毒（HIV）感染至今仍是人類面臨的巨大挑戰，全球每年仍有170多萬例新增HIV病例。早期HIV疫苗的研究幾乎均已失敗告終，但近幾年新的HIV疫苗研發方向給這個領域帶來了新的機會。兩項基于gp120的廣義中和抗體（bnAbs）研究AMP在歷經5年對4623名受試者的研究結果提示該中和抗體對敏感分離株可能有效的概念性驗證，于2021年發表于《新英格蘭》雜志。此外，腺病毒載體疫苗、核酸疫苗等也均有項目進入臨床I/II期試驗。
表1 熱點病毒抗原疫苗靶點匯總表
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來源/分類 |
主要研究靶點 |
|
SARS-CoV-2 |
全病毒, S蛋白 |
|
HPV |
E6 E7 |
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EBV |
gp350/220, EBNA1, LMP2 |
|
HIV |
gp120, gp41, CD4bs |
四、非病毒類腫瘤抗原疫苗研發進展
非病毒腫瘤相關抗原疫苗是疫苗研究領域的另一大熱點。腫瘤抗原是細胞在癌變過程中出現的新抗原及過度表達的抗原物質。腫瘤抗原屬于機體自身抗原，針對此類抗原的高親和力T細胞克隆在發育選擇過程中被清除，因此通常來講免疫原性較病毒類抗原弱，聯合其它療法可增強其免疫原性。常見腫瘤抗原靶點匯總于表2。
表2 熱點非病毒腫瘤疫苗靶點匯總表
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來源/分類 |
主要研究靶點 |
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Tumor-Testis antigen |
NY-ESO-1, MAGE A family, ACTL8, SYCP1 |
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Tumor-Fetal antigen |
AFP, CEA |
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Mutated antigen |
P53, EGFRVIII, BRAF, KRAS |
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Tissue lineage and differentiation antigens |
MART1, gp100, PAP, PSA |
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Other tumor antigen |
Mesothelin, Claudin 6, Claudin 18.2, GPC3, Survivin, Brachyury, Cyclin B, MUC-1, WT1, GPRC5D |
亦康醫藥可提供疫苗研發整體解決方案，對蛋白多肽類疫苗、DC疫苗、mRNA疫苗以及新抗原疫苗等進行臨床前藥效學評估及藥理機制研究。
參考文獻：
1. Mangalakumari Jeyanathan, et al. Immunological considerations for COVID-19 vaccine strategies. Nature Reviews Immunology. 2020.
2. Andrew Yang, et al. Perspectives for therapeutic HPV vaccine development. Journal of Biomedical Science. 2016.
3. Claire SM, et al. Therapeutic Vaccines for HPV-Associated Malignancies. ImmunoTargets and Therapy. 2020.
4. Lawrence Corey et al. Two Randomized Trials of Neutralizing Antibodies to Prevent HIV-1 Acquisition. NEJM, 2021.
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